乳腺癌药
肺癌药
肝癌药
卵巢癌药
前列腺癌药
胆囊癌药
胃癌药
甲状腺癌药
胰腺癌药
膀胱癌药
食管癌药
宫颈癌药
结直肠癌药
淋巴瘤药
肾癌药
子宫内膜癌药

更多

免疫治疗
靶向药
内分泌药
中药
细胞治疗

首页 > 癌症药物 > 靶向药物 > 曲妥珠单抗 > 最新研究

致敬 | 拯救乳腺癌患者的背后:Slamon教授与HER-2基因不得不说的故事

来源:若初健康 2022-08-09 23:35:17

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,根据受体表达水平不同分为4个亚型,其中HER2过表达亚型约占20-30%。抗HER2靶向治疗出现,非常显著地提高了这类患者的预后,开启了乳腺癌靶向治疗的时代,而这一重大突破,离不开美国加州大学洛杉矶分校Dennis Slamon教授的卓越贡献。

尽管如今我们对HER2基因和赫赛汀并不陌生,但它的上市却是一个惊心动魄的故事Yal帝国网站管理系统

乌尔里希、Slamon教授与HER-2基因

1984年任职于基因泰克公司的德国科学家乌尔里希(Ullrich)发现了HER2基因,但面对HER2基因,基因泰克公司却一脸茫然,不知道要怎么用。1986年夏天,在加州大学洛杉矶分校的一场研讨会上,乌尔里希讲述了分离HER2的故事,Slamon教授听了后认为,杀死致癌基因或许是解决问题的办法Yal帝国网站管理系统

他与乌尔里希达成协议:乌尔里希送给Slamon教授HER2的DNA探针,Slamon教授测试自己样品的HER2活跃性,从而在致癌基因和人类癌症之间的鸿沟上架起桥梁。Yal帝国网站管理系统

数月后,Slamon教授在乳腺癌样本中发现了HER2的高度扩增,但并非所有的乳腺癌都如此。HER2基因扩增的乳腺肿瘤往往是更凶猛、更易转移、更容易致死的,HER2扩增标记的肿瘤预后最差。于是乌尔里希走进了基因泰克公司的免疫部门,寻找能关闭HER2的抗体蛋白质Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

第一次动物试验

同时,Slamon教授进行了另一个HER2表达癌症的重要实验,他把这些癌细胞植入小鼠,结果癌细胞在小鼠体内爆发形成了转移性肿瘤,重现了入侵性的人类癌症。Yal帝国网站管理系统

1988年,基因泰克免疫部门成功生产了一种能结合和灭活HER2的鼠抗体。Slamon教授用这种抗体治疗培养皿中HER2过度表达的乳腺癌细胞,结果细胞停止生长,并且消退、死亡。更令人惊喜的是,当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时,肿瘤也消失了,这是Slamon教授和乌尔里希所期望的最完美的结果。Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

面临一次又一次的挫折

可是没想到, HER2药物的研发,开始面临一次又一次的挫折。Yal帝国网站管理系统

- 失去基因泰克公司的支持

当时,很多制药公司试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识去开发药物,然而,这些药物不加区分地同时毒害癌细胞和正常细胞,不出所料,所有的药物都在临床试验中遭到了惨败。而Slamon教授等人致力于寻找致癌基因和它的靶向抗体,这种研究更为复杂和具体,基因泰克公司担心这种资金投入若失败会耗尽公司的财力,于是撤回了大部分的研究经费。Yal帝国网站管理系统

乌尔里希灰心地离开了基因泰克公司,Slamon医生陷入了孤军奋战的境地,他在基因科技公司饱受白眼。但他继续死缠烂打,使尽浑身解数,动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队,推动HER2项目的进展。Yal帝国网站管理系统

1990年夏天,创业团队完成了人源化的HER2抗体,成员们决定为HER2抗体药物起一个名字:Herceptin——融合了HER2、拦截(intercept)和抑制剂(inhibitor)这3个英文单词。Yal帝国网站管理系统

历经艰辛的赫赛汀终于问世,然而悲剧的是,基因泰克公司对于这一项目的积极性依然提不起来,甚至停止了经费赞助。Yal帝国网站管理系统

- 临床试验的不顺利

Slamon教授的想法与基因泰克公司不一样,无论有多少困难,他都想把临床试验推进下去。几经波折,Slamon教授得到了慈善家Lilly Tartikof和Ronald Perelman的资助,他开始寻找能够参加临床试验的患者。Yal帝国网站管理系统

有位叫芭芭拉·布拉德菲尔德的乳腺癌患者,经样本分析后发现,她的肿瘤全是由HER2表达带来的。最后包括芭芭拉在内共37人参加了Slamon 教授的I期临床试验。Yal帝国网站管理系统

但是,除了芭芭拉以外,很多患者的治疗效果并不理想,有的患者去世了,有的患者肿瘤大小保持不变或只是骨痛减轻。最后只剩下五个人能继续完成II期试验。而由于患者脱离太多,试验的主要终点并未达到,Slamon 教授不得不面对几近失败结果。Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

- 分水岭事件——纳尔逊之死

虽然临床实验不顺利,但是,芭芭拉的治疗效果却非常好。这一消息不胫而走,乳腺癌患者支持团体掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。乳腺癌活动家去敲基因泰克公司的大门,要求“特许使用治疗”,敦促基因泰克公司发放试验阶段的药物给“无其他疗法可救的HER2阳性妇女”。但是,赫赛汀尚未被批准,基因泰克公司不想冒险把未经批准的药物提供给患者Yal帝国网站管理系统

一位名叫纳尔逊的妇科医生发现自己患有乳腺癌后,也申请“特许使用治疗”,但基因泰克公司坚持认为,只要没有确定她有HER2,就不能让她获得赫赛汀。纳尔逊在乳腺癌协会的帮助下,在一年之后终于测试其肿瘤是HER2阳性,然而消息来得太晚,纳尔逊尚未用到赫赛汀就已经告别人世。Yal帝国网站管理系统

纳尔逊事件后,在全国乳腺癌联盟(NBCC)的帮助下,基因泰克公司发起了三个独立的III期临床试验来测试赫赛汀的效果。这三个试验中最关键的是标为“648”的试验,它对新诊出罹患转移性乳腺癌的妇女进行了随机的分配——只进行标准化疗与化疗结合赫赛汀治疗的对照试验。Yal帝国网站管理系统

- 赫赛汀终于获批上市

1998年5月,美国临床肿瘤学学会(ASCO)的第34次会议上,基因泰克公司公布试验数据。Slamon教授被提名为压轴的发言者来介绍临床的进展。Yal帝国网站管理系统

图片
在关键的648研究中,赫赛汀使一半肿瘤患者的肿瘤缩小了,而在对照组,只有1/3的妇女肿瘤缩小。乳腺癌的病程进展延迟了4到7.5个月。在那些对标准的阿霉素和环磷酰胺方案发生严重抗药性的肿瘤患者身上,医疗成效最为显著:赫赛汀和紫杉醇联合反应率增加了近50%
图片

1998年9月,美国FDA批准了赫赛汀上市。Slamon教授及所有人的努力终于得到了回报。因为Slamon教授在HER2领域的突出贡献,他不光获得了多项肿瘤界大奖,也被多次提名为“诺贝尔医学奖”的候选人。Yal帝国网站管理系统

为了纪念Slamon教授做出的贡献, 2008年,一部讲述了在1988年至1996年的8年时间中,Slamon教授开发赫赛汀的故事的电影——《Living Proof(生存证明)》在美国上映。Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

图片Yal帝国网站管理系统
Living Proof 电影海报Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

在影片的最后,Slamon教授在操场上奔跑着,身旁是为他不断加油呐喊的乳腺癌患者和支持他的亲人。他的奔跑仿佛在证明:科学,从不止步。Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

图片Yal帝国网站管理系统

 Yal帝国网站管理系统

在人类与肿瘤抗争的道路上,有随处可见的荆棘,许多人因此而倒下,但坚持总会让人看到希望甚至奇迹。感谢那些抗癌道路上不停奋斗的人:那些意志坚强的患者们,那些百折不挠的科学家,那些奉献爱心的慈善家们。Yal帝国网站管理系统